2022年诺贝尔化学奖联合授予了三位研究人员：卡罗琳·贝托齐（Carolyn Bertozzi）、莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal）和K·巴里·夏普莱斯（K. Barry Sharpless），以表彰他们对点击化学和生物正交化学的发展。

图为上述三位研究人员

卡洛琳·贝托齐、莫滕·梅尔达尔和K·巴里·夏普莱斯因对点击化学和生物正交化学的发展而获得2022年诺贝尔化学奖。点击化学彻底改变了化学家可用于创建所需分子的选项，而生物正交化学则使得在不损害细胞生存的情况下检测活细胞内发生的化学过程成为可能。

“这一切都是为了将分子聚集在一起”，诺贝尔化学委员会主席约翰·阿克维斯特（Johan Åqvist）在宣布获奖者时说道。他告诉听众，想象一下，你可以把小的化学扣子连接到一堆不同类型的分子构建模块上，然后把这些扣子连接在一起，就能产生复杂的分子。

这个想法最初是由斯克里普斯研究所的巴里·夏普莱斯提出的，后来当他和哥本哈根大学的莫腾·梅尔达尔各自独立找到第一个完美的候选反应时，这一想法变成了现实。他们的扣子很容易卡在一起，且不会连接到任何他们不该连接到的东西上面。

随后，在2003年，卡洛琳·贝托齐提出，点击化学可用于对生物系统的研究，从而可以更好地观察重要的细胞过程而不会对它们产生干扰。贝托齐在她和她的同事当年发表的一篇论文中将其称为“生物正交”化学。在这之后，这一术语在该领域中开始被广泛采用。

在不干扰天然生物反应的情况下，在生命系统中（而不是在实验室培养皿中）直接观察复杂反应的能力，使得研究细胞和复杂生物体（如斑马鱼）内分子和细胞过程成为可能。

这一技术已经帮助科学家了解了一种被称为糖基化的重要蛋白质加工反应，帮助开发了可以检测生物体疾病的分子成像工具，并且开辟了能够选择性地将药物输送到体内特定组织的可能性。

阿克维斯特说：这些发现“促使化学家们去思考如何将分子连接在一起以及如何在活细胞中做到这一点的革命”。

这次获奖也是夏普莱斯第二次获得诺贝尔化学奖。在这之前，他因对不对称合成催化的贡献，与威廉·诺尔斯（William Knowles）和野依良治（Ryoji Noyori）共同分享了2001年诺贝尔化学奖。

    什么是点击化学反应？   

夏普莱斯在19世纪九十年代的大部分时间都在考虑寻找一种不那么繁琐的方法来合成复杂化学分子。他的思想在2001年的一篇论文中达到巅峰，他和他的合著者共同提出了“点击化学”一词，用来指那些通过有效、具体和快速的方式将分子构建模块连接在一起的化学反应。论文发表后不久，梅尔达尔和夏普莱斯就分别独立发现了第一个点击化学反应：铜催化的叠氮化物和炔烃的环加成反应。

点击反应的一侧是叠氮化物，一种含有三个连续氮原子的分子。另一侧则是炔烃，含有两个以三键形式连接的碳原子的分子。

就本身而言，这两个基团的反应能力其实并不是很强，将它们混合在一起后只能发生缓慢的反应。但梅尔达尔和夏普莱斯都发现，只需要在混合物中加入一点铜，反应就会急剧加速，并主要产生一种被称为三氮唑的稳定产物。

通过将叠氮化物和炔烃“标签”分别添加到不同分子中，化学家们就可以使用这种铜催化反应将它们精确地连接到具有特定结构的更大的分子中。

这种铜催化的反应迅速引起了化学和相关领域的“巨大兴趣”，诺奖委员会的奥洛夫·拉姆斯特伦在宣布时说到。虽然现在已经发现了其它的点击化学反应，但“这种特殊的反应（指上述的铜催化叠氮基-炔基环加成反应）几乎已经成为点击化学概念的同义词，因而这一反应也常常被称为点击反应”，拉姆斯特伦说：“可以说，这一反应仍然是点击反应皇冠上的明珠”。

    什么是生物正交化学？    

2003年，贝托齐创造了“生物正交化学”一词，用于表示在生命系统中发生的，不会干扰或损害其正常功能的各种化学反应。换句话说就是可以应用到生物体上的点击化学反应。

这一想法最初在19世纪九十年代开始萌芽，那时的贝托齐正在研究一种聚糖分子（细胞表面的复合糖）。使用当时的化学技术手段对这种聚糖进行研究并不容易。但当她听到另一位科学家举办的关于诱导细胞产生非天然糖分子的研讨会后，贝托齐受到启发，考虑她是否可以做一些类似于在细胞上绘制聚糖图谱的方法，这也是她在生物正交化学方面工作的开始。

生物正交化学如何用于研究生命系统？

贝托齐想出了一种简单的方法来追踪细胞上的聚糖。首先，她使用带有叠氮基标记的糖分子培养细胞，当细胞吸收这些带有标记的糖分子后，就会将它们掺入到其表面的聚糖中。然后，贝托齐向混合物中加入一种带有有荧光基团的炔烃。这样，炔烃与带着叠氮基团标记的糖分子发生点击反应，就会将荧光基团附着在上面。通过这种简单的反应，聚糖分子发出了绿色荧光，这使得贝托齐得以在显微镜下实时追踪它们在细胞膜上的运动。

贝托齐通过追踪在肿瘤细胞表面的聚糖，发现某些聚糖分子可以保护肿瘤细胞免受身体免疫系统的侵害。她的发现为癌症免疫治疗开辟了新途径，许多研究人员致力于寻找靶向不同类型肿瘤的“可点击”抗体。贝托齐本人和她的团队也在研究这一方向，他们创造了一种能够靶向并破坏肿瘤表面聚糖的新药，该药物目前正处于临床实验阶段。

点击化学和生物正交化学还有其他应用吗？

跟踪分子在细胞中和细胞之间的运动只是点击化学和生物正交化学的诸多应用之一。

这些技术的一个主要优点在于，它们不会将不需要的副产物引入到反应混合物中，这使得科学家们能够基于各种目的来制造复杂的化学分子。

拉姆斯特伦说，点击化学在药物开发、DNA测序、“智能”材料合成以及其它应用方面都取得了巨大的进步。研究人员现在可以轻松地为各种材料添加功能（例如导电或捕获太阳能等）。

生物正交反应被广泛应用于对细胞内的重要过程的研究，这些应用对生物学和生物化学领域产生了巨大的影响。通过这一反应，研究人员可以探索生物分子在细胞内的相互作用方式，或者在不干扰细胞生存的条件下对活细胞进行成像。

在疾病研究中，生物正交反应不仅可以用于研究患者细胞，还可以用于研究病原体细胞：细菌中的蛋白质可以被标记以追踪它们在体内的移动。研究人员也开始开发工程抗体，这些抗体可以点击它们的肿瘤靶标，以更精确地提供癌症杀伤疗法。

拉姆斯特伦说道：“这些重要的成就以及我们三位获奖者这些了不起的发现确实对化学和科学领域产生了巨大的影响，它们确确实实造福了人类”。

参考文献：

https://www.quantamagazine.org/molecule-building-innovators-win-2022-chemistry-nobel-prize-20221005/

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作者/捉蝴蝶的猫

编辑/果粒珍珍